湖南沅陵人。1917年留學日本，1921年曾以留日學生代表身分出席中國共產黨第一次全國代表大會。1924年日本京都大學經濟系畢業後回國，退出共產黨，並在戴季陶邀請下任國民黨中央宣傳部秘書。1926年寧漢分裂時，在汪精衛所領導的武漢政府擔任中央軍事政治學校秘書長。翌年南京政府成立後投靠蔣介石，成為其得力助手。曾當選中執委，並任國民黨中央民眾訓練部部長等職，並以《三民主義的理論體系》一書成為國民黨右派反共理論家。1937年抗戰爆發後與陶希聖、高宗武、梅思平等人成立「低調俱樂部」（後來成為漢口的藝文研究會），主張和平救國。1938年初，在蔣介石的同意下，周佛海派高宗武赴香港與日人談和運的問題。蔣介石舉棋不定的態度讓周佛海轉向支持和運的汪精衛。與陳公博赴河內將汪精衛草擬之「艷電」帶至香港交與林柏生發佈。1939年與汪精衛在上海對日進行談判。

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周佛海與陳公博兩人為汪精衛南京國民政府內兩員大將，與陳公博不同之處在於周佛海為和平運動的原始倡導者之一，主張中日宜和不宜戰的理念而與汪精衛投合，職位雖於陳公博之下，但實為和平運動的主要推動者，也是汪精衛底下最有權勢之人。在南京國民政府成立的初期，汪精衛賦予重任，讓其一手安排各部會首長及人事組織的名單。與陳公博為好友，兩人常討論政事至深夜。在南京政府內擔任行政院副院長、財政部長、中儲局局長等重職。太平洋戰爭爆發美國參戰後，對和運前途感到灰心，開始透過管道與重慶方面連繫，通過秘密電台與戴笠聯繫，向重慶提供日本軍事情報。1944年汪精衛病逝後，出任上海市長。抗戰結束後，以「漢奸」罪判處死刑，1947年得到蔣介石的特赦，改為無期徒刑。1948年病死獄中。